Semnificația controlului umidității în producția conformă cu GMP

Conformitatea GMP în fabricația farmaceutică necesită ca orice proces, persoană, mediu sau echipament cu impact direct asupra calității și siguranței produsului produs trebuie să funcționeze în limite specificate.

Aceste limite specificate ar trebui să fie sub controlul direct al echipei de producție, cu contramăsuri disponibile în caz de problemă. În plus, orice altă parte a proceselor de producție sau de stocare care au un impact indirect trebuie, de asemenea, să fie evaluată pentru posibilul impact al riscului.

Umiditatea poate să nu pară o cauză evidentă a problemelor sau ceva care ar putea duce chiar la producerea neconformității, dar acest lucru poate și apare. Doar pentru că nu vedeți o problemă nu înseamnă că nu există o problemă. Multe fenomene sunt influențate de nivelul de umiditate relativă și pot determina procesele de producție să fie mai puțin eficiente, mai puțin previzibile și mai predispuse la producerea de produse care nu corespund specificațiilor.

Unele probleme comune care pot apărea din cauza controlului slab al umidității sunt:

Figura 1 arată influența asupra depozitării unei varietăți de materiale pe măsură ce umiditatea relativă se modifică. Depozitarea în acest sens nu se rezumă doar la depozitare, ci se aplică și oricărui material, obiect sau echipament care rămâne staționar într-o locație fixă ​​pentru perioade îndelungate. Deci, gândiți-vă la acest lucru și în contextul echipamentelor și armăturilor din cadrul unei fabrici farmaceutice.

Figura 1: Efectul RH% asupra materialelor în locații statice.

Este important de remarcat relația dintre umiditatea relativă (RH%) și temperatura aerului, deoarece variațiile de temperatură vor afecta și RH%. De exemplu, o scădere suficient de mare a temperaturii aerului poate duce la condensarea vaporilor de apă. Alternativ, suprafețele reci vor determina formarea condensului dacă temperatura suprafeței scade sub punctul de rouă al aerului din jurul său.

Umiditatea în zonele de producție
În producția farmaceutică, calitatea și coerența sunt cheie. Luați în considerare următoarele condiții tipice găsite în zonele legate de producerea de doze solide:

Figura 2: Condiții tipice în producerea dozei solide.

Din figura 2, dacă nivelurile de RH% din acestea sunt menținute corect pentru procesul desemnat și zonele înconjurătoare, atunci nu este posibil să apară probleme legate de umiditate, nici la materialul produs, nici la echipamentul de producție în sine.

Desigur, valorile reale cerute de RH% pentru orice proces dat depind de mulți factori, inclusiv:

• Materialele utilizate și izotermele de absorbție, higroscopicitatea și sensibilitatea la apă.

• Spațiul de producție în sine: volumul, izolația clădirii, controlul fluxului de aer, numărul de deschideri, locația geografică, clima etc.

• SOP-uri și comportamentul operatorului: cicluri de curățare, proceduri de transfer de materiale etc.

• Valori GMP specificate care pot fi influențate de alți factori.

Adesea, pot apărea probleme atunci când s-au produs unele modificări în ceea ce privește condițiile de fabricație, cum ar fi o nouă formulare a produsului, utilizarea diferitelor umpluturi sau adăugarea de personal pe podeaua uzinei. Introducerea câtorva tone suplimentare de materiale sau adăugarea de personal suplimentar în spațiu va modifica sarcina pe sistemul de manipulare a aerului și va duce la probleme de umiditate.

Prin urmare, în toate domeniile de producție, nivelul de umiditate ar trebui să fie întotdeauna luat în considerare cu atenție, nu doar pentru a se potrivi cu materialul produs, ci și pentru a lua în considerare orice alte efecte care rezultă din niveluri neașteptate de RH% care ar putea apărea și pot perturba producția.

Deci, întrebările pe care trebuie să le pună producătorii farmaceutici sunt:

• Nivelurile de umiditate relativă din instalația mea depășesc valorile specificate GMP în orice moment?

• Dacă o fac, pentru cât timp? Care este timpul de recuperare pentru a reveni la valoarea specificată?

• Care este impactul acestei excursii din valoarea specificată și trebuie să reacționez la asta?

• Timpul de recuperare este fixat sau variabil? De exemplu, cu un control eficient al umidității, recuperarea va fi mai rapidă în lunile de iarnă uscate sau mai lungi în perioadele umede și umede.

Ținând cont de toate punctele precedente, luați un moment în considerare dacă întâmpinați producția legată de umiditate sau probleme de calitate în zonele de producție. Probleme pot apărea pe baza mai multor factori:

• Fluxul de API și excipienți nu este așa cum este de așteptat; poate fi prea rapid sau prea lent în funcție de modul în care umiditatea afectează materialele.

• Unghiul de refacere în probe de pulbere sau granulat (Figura 3) nu este așa cum se așteaptă. Dacă o cantitate mică de apă disponibilă poate să pună la distanță golurile dintre particule, atracția electrostatică a apei către suprafețe va modifica unghiul de refacere, un alt semn că caracteristicile debitului s-ar fi putut schimba.

• Există variații atunci când cântărești loturi de materii prime sau produs finit care ar putea fi cauzate de fluctuațiile conținutului de apă? Acest lucru poate fi determinat făcând referire la izotermele de sorbere ale materialelor cântărite.

• Există semne de înfundare, prăjire sau alte obstrucții în silozuri, pubele, conducte și echipamente de procesare? Transportul pneumatic durează mai mult decât se aștepta? Există zgomot și vibrații suplimentare care ar putea fi atribuite blocajelor? De asemenea, este important să ne amintim că presiunea crescută a aerului în sistemele de transport pneumatic va afecta punctul de rouă al aerului din sistem, iar condensul ar putea apărea la temperaturi mai mari decât cele așteptate.

• Atunci când utilizați recipiente permeabile la umiditate pentru ambalare, cum ar fi pungi de plastic și pungi semi-rigide de polietilenă cu densitate mică (LDPE) pentru parenterale cu volum mare (LVP) și fiole, sticle și flacoane LDPE, trebuie luate în considerare stabilitatea conținutului în condiții de umiditate ridicată.

• Umiditatea poate avea un efect nedorit asupra stabilității chimice (de exemplu, unele antibiotice pot suferi hidroliză) și stabilitatea fizică (de exemplu, viteza de dizolvare se poate modifica). Medicamentele cu grupe funcționale, cum ar fi esterii, amidele, lactonele sau lactamele pot fi sensibile la degradarea hidrolitică, care este un mod frecvent de degradare a medicamentului. Mulți polimeri care sunt susceptibili la hidroliză, de exemplu, poliesterii PLA și PLG se degradează prin hidroliză aleatorie care are loc omogen în toată cea mai mare parte a dispozitivului polimeric.

• Luați în considerare impactul umidității din materialele vrac și produsul finit.

Figura 3: Unghiul de refacere a unei pulberi sau granule este cel mai abrupt unghi de coborâre sau scufundare în raport cu planul orizontal la care poate fi îngrămădit un material fără a se prăbuși. Adesea, o măsurare este efectuată în pre-producție ca un control de calitate pentru a asigura că materialul curge așa cum trebuie.

Chiar și dacă luăm în considerare toți acești factori, ar putea fi necesară o acțiune mai radicală. Poate fi oportun să ne întoarcem imediat la început și să ne întrebăm: „Cum a fost stabilit nivelul de RH% pentru procesele de producție și stocare în faza de cercetare și dezvoltare?”

În unele cazuri, condițiile de mediu pentru producerea unui nou produs sunt adoptate dintr-un produs similar, existent deja în producție, pe baza presupunerilor că:

• Aceste condiții funcționează și sunt dovedite și nu pare să existe discrepanțe semnificative între cele două produse.

• În special în cazurile în care o zonă de fabricație existentă este reconstituită pentru un produs nou, sistemul HVAC disponibil poate produce aceste condiții.

Depozitare și depozitare
Este important să aveți în vedere expunerea unui produs farmaceutic la umiditate pe parcursul întregului proces de producție. În depozitare și depozitare, abaterile de la condițiile de temperatură și umiditate dorite trebuie minimalizate, controlate și documentate.

Din păcate, excursiile de temperatură și umiditate sunt aproape inevitabile, însă controlul automat al sistemelor de control al sistemului de climatizare și de umiditate va îmbunătăți răspunsul și recuperarea și, de asemenea, poate oferi date istorice și de tendințe pentru a urmări aceste excursii.

Deși probabil că abaterile minore nu au un impact semnificativ, este important să luăm în considerare efectele abaterilor de temperatură sau umiditate asupra fiecărui articol păstrat în depozitare. Aceasta poate fi o sarcină descurajantă, deoarece nu este neobișnuit ca depozitele să conțină sute sau chiar mii de articole de inventar diferite.

De asemenea, merită să luăm în considerare faptul că vor fi adăugate noi elemente în viitor, ceea ce va necesita o formă de evaluare. Prin urmare, evaluarea impactului are potențialul de a deveni o sarcină enormă.

Este mai ușor să vă asigurați că temperatura și umiditatea sunt controlate în limite definite (de exemplu, 72 ° F / 22 ° C la 50% RH), susținute de jurnalele generate automat. Rețineți că pot fi necesare diferite strategii de manipulare a aerului în funcție de locația și mediul local al fiecărei instalații de depozitare.

Psihommetrie și controlul umidității
Există diferite modalități de a controla umiditatea sau, mai corect, de a încerca să controlați umiditatea.

O modalitate este folosirea aerului exterior pentru ventilație. Prin această metodă, aerul de ventilație trebuie să aibă un conținut de umiditate mai mic decât aerul din clădire pentru a fi eficient și, prin urmare, este la mila schimbării condițiilor meteorologice și a sezonului.

Astfel, în mare parte, ar trebui să ignorăm utilizarea aerului exterior netratat din cauza variabilității sale. În schimb, să trecem în revistă modalități mai eficiente de a trata aerul care intră sau deja în interiorul clădirii. Aceste metode includ:

• Încălzire - Această aplicație va scădea umiditatea relativă, dar umiditatea absolută rămâne neschimbată. Există încă aceeași masă de vapori de apă, iar punctul de rouă este neschimbat. Aceasta ar putea fi o strategie rezonabilă de control al umidității pentru încălzirea zonei pentru confort, dar din punct de vedere energetic poate fi relativ scumpă.

• Răcire - Folosirea bobinelor de răcire pentru a reduce temperatura aerului sub punctul său de rouă este mai frecventă. Această metodă va scădea RH% după încălzirea aerului rece și, de asemenea, va reduce umiditatea absolută. Cu toate acestea, eficiența scade semnificativ, deoarece temperaturile aerului scad sub 10 ° C. În plus, condensul inevitabil care se formează pe bobinele de răcire poate deveni o problemă de întreținere dacă sunt predispuse la coroziune. În cele din urmă, condițiile umede sunt un teren de reproducere bun pentru bacterii și mucegai, care nu sunt dorite nicăieri în apropierea producției farmaceutice.

• Dezumidificare deshidrantă (DH) - Această metodă reduce umiditatea relativă și absolută și reduce, de asemenea, punctul de rouă, nefiind sensibil la temperatură, cu un interval de operare între 100 ° F și -40 ° F (40 ° C până la -40 ° C) . Sistemul permite fluxuri de aer mai mici în comparație cu alte metode de tratare a aerului, ceea ce duce la economii de energie. Această formă de control precis al umidității este, de asemenea, foarte flexibilă pentru surse multiple de energie (de exemplu, gaz, aburi, LPHW, etc.), astfel încât utilitățile disponibile și căldura uzată pot fi utilizate. În plus, sistemul funcționează uscat, ceea ce reduce posibilitatea creșterii și întreținerii microbiene care rezultă din condițiile umede și, de asemenea, se poate traduce într-o viață mai lungă a echipamentului. Mai mult, această formă de control al umidității se poate usca până la un punct de rouă de -94 ° F (-70 ° C), care poate fi necesar pentru API sensibile.

Concluzie
Odată ce un interval țintă RH este specificat pentru o instalație, aceste puncte stabilite trebuie menținute pentru calitate și consecvență în producție. Implementarea unei strategii eficiente de control al umidității în producția și stocarea farmaceutică va asigura respectarea GMP pe tot parcursul anului și va spori siguranța produsului.

Despre autor
Martin Ginty este directorul global al industriei farmaceutice pentru Munters, un furnizor de soluții de tratare a aerului pentru umiditate și climatizare. Are mai mult de 20 de ani de experiență în implementarea proiectelor de automatizare și HVAC la nivel național și internațional.