NEW YORK - (BUSINESS WIRE) –Pizerizer Inc. (NYSE: PFE) va prezenta datele clinice inițiale din faza 1b despre PF-06939926, o terapie genică investigativă pentru a trata potențial distrofia musculară Duchenne (DMD) la cea de-a 25-a ediție anuală parentală distrofie musculară ( PPMD) Conectează Conferința în Orlando, FL. Acestea sunt date preliminare extrase de la un număr mic de participanți la un studiu în desfășurare.
Obiectivul principal al studiului în faza 1b în curs este de a evalua siguranța și tolerabilitatea acestei terapii genice de investigare. Obiectivele secundare ale studiului clinic includ măsurarea exprimării distribuției mini-distrofinei în fibrele musculare prin imunofluorescență și concentrație prin spectrometrie de masă prin cromatografie lichidă (LCMS). Pfizer își propune să înscrie aproximativ 12 băieți cu DMD care sunt ambulatori și cu vârsta cuprinsă între 5 și 12 ani. Până în prezent, 6 participanți la studiu cu vârste cuprinse între 6 și 12 ani au primit doza intravenoasă unică de PF-06939926 la genomul vector 1E14 / kilogramul (vg / kg) sau 3E14 vg / kg, așa cum este cuantificat folosind o analiză de titlu a produsului medicamentos pe bază de repetiție în lanț (qPCR) bazată pe repetare terminală, inversată, terminală.
„Terapia genică pentru tulburările cu o singură genă este într-un stadiu formativ în evoluția sa, iar datele inițiale pe care le-am văzut în studiul nostru pentru distrofia musculară Duchenne pot exemplifica potențialul acestei modalități de a schimba viața pacienților”, a spus Seng Cheng, Vicepreședinte senior și director științific al unității de cercetare a bolilor rare din Pfizer. Așteptăm cu nerăbdare să ne bazăm pe aceste date inițiale și să avansăm dezvoltarea acestei modalități terapeutice.
Rezultatele preliminare ale siguranței
Rezultatele preliminare ale siguranței arată că cele mai frecvente evenimente adverse suspectate de a fi legate de PF-06939926 sunt greața, vărsăturile, scăderea apetitului, oboseala și / sau febra, care au fost raportate în câteva zile de la administrare de către 4 din 6 participanți la studiu. Simptome de greață și vărsături au fost administrate cu antiemetice orale pentru 3 dintre participanți, dar unul a fost internat timp de 2 zile pentru antiemetice intravenoase și lichide de înlocuire. În toate cazurile, simptomele de vărsături și febră se rezolvă în 2 până la 5 zile, iar celelalte simptome se rezolvă în 1-2 săptămâni.
Așa cum era de așteptat, răspunsurile imune au apărut la toți participanții și au variat în specificitate și amploare măsurate prin neutralizarea nivelurilor de anticorpi și răspunsurile celulelor T pe locul absorbant imunitar legat de enzimă (ELISPOT). Unul dintre cei 6 participanți a dezvoltat totuși un răspuns rapid la anticorpi cu activarea sistemului complementului asociat cu leziuni renale acute, hemoliză și reducerea numărului de trombocite. Acest participant a fost internat prompt într-o unitate de terapie intensivă pediatrică și a primit hemodializă intermitentă, precum și 2 doze intravenoase de inhibitor de complement. El a fost externat din spital după 11 zile, iar funcția sa renală a revenit la normal în 15 zile. Niciunul dintre ceilalți participanți nu a avut evenimente clinice legate de imunitate. Indiferent, în conformitate cu proiectul inițial al studiului, nu vor fi dozați alți participanți până când monitorizarea suplimentară specifică de siguranță, care a fost avizată de comitetul extern de monitorizare a datelor, a obținut toate aprobările corespunzătoare pe site-urile de cercetare clinică.
Rezultate preliminare din obiectivele secundare și exploratorii
Rezultatele preliminare obținute din biopsiile musculare deschise ale bicepsului, luate la 2 luni de la dozare, arată semnale de imunofluorescență mini-distrofină detectabile cu o medie de 38% fibre pozitive prelevate de la participanții care au primit PF-06939926 la 1E14 vg / kg și o medie de 69% fibre pozitive preluate de la participanții care au primit PF-06939926 la 3E14 vg / kg.
Concentrațiile de distrofină din mușchi sănătos sau „normal” sau mușchi fără boală cunoscută, variază foarte mult între eșantioane și indivizi și nu există în prezent un standard al industriei pentru definirea unui interval sau prag „normal”. Istoric, concentrația distrofinei a fost măsurată de Western Blot. Cu toate acestea, datorită limitărilor acestei metodologii, Pfizer și-a valorificat expertiza internă în cuantificarea proteinei de masă a spectrometriei de masă imuno-afinitate și a dezvoltat un test proprietar pentru a măsura concentrația de distrofină cu o gamă dinamică largă și variabilitate scăzută. Folosind acest test LCMS revizuit de FDA, concentrațiile „normale” de distrofină s-au bazat pe biopsii musculare scheletice reunite din 20 de probe pediatrice, ceea ce a dus la o concentrație medie de sub 3000 de fmol / mg de proteine, în timp ce nivelurile în probele individuale diferă de înseamnă aproximativ 50 până la 150%. În studiul în faza 1b în curs de desfășurare, concentrațiile de mini-distrofină la 2 luni după administrarea tuturor celor 6 participanți la studiul DMD au arătat o gamă de 300-1800 fmol / mg de proteină sau 10-60% din „normal”. Nivelul mediu de expresie a mini-distrofinei a fost de 23,6% pentru participanții care au primit PF-06939926 la 1E14 vg / kg și 29,5% pentru cei care au primit 3E14 vg / kg.
Deși evaluările funcționale sunt considerate exploratorii, din cauza numărului mic de participanți la studiu planificați și a riscului pentru prejudecăți într-un studiu open-label, rezultatele preliminare pentru Evaluarea Ambulatorie NorthStar (AINS) sunt disponibile pentru numai 2 participanți cu cel puțin un an de urmărire, ambii au primit PF-06939926 la 1E14 vg / kg. Acești participanți, care au fost de 7 și 8 ani la intrarea în studiu, cu scoruri de referință NSAA totale, de 24 și, respectiv, 25, au arătat creșteri medii de 4,5 puncte la 12 luni. Deși istoricul natural de referință NSAA este variabil, scorurile sunt în general stabile sau în scădere la pacienții cu DMD de aceeași vârstă ca acești participanți, cu rata de progresie asociată cu vârsta și funcția de bază (UK NSAA / cTAP; Muntoni și colab., PLoS ONE , in presa).
Deoarece Pfizer continuă să colecteze date din acest studiu deschis în curs de desfășurare la băieți cu DMD, este, de asemenea, în etapele de planificare pentru un studiu global, randomizat, controlat cu placebo în faza 3. Se preconizează că acest studiu va începe în prima jumătate a anului 2020 cu procese de fabricație la scară comercială, utilizând mai multe bioreactoare de 2000 de litri. Studiul de faza 3 anticipat intenționează să utilizeze învățăturile din studiul de faza 1b în desfășurare pentru a informa deciziile Pfizer cu privire la doza optimă, analiza, modul de administrare, medicamentele concomitente, selecția participanților și monitorizarea siguranței.
„Câmpul emergent al terapiei genice are colaborarea la baza sa, deoarece pacienții, oamenii de știință, clinicienii, autoritățile de reglementare și plătitorii trebuie să se reunească pentru a-și împărtăși experiențele”, a declarat Debra Miller, CEO și fondator al CureDuchenne. „Fără această colaborare, nu am fi făcut progrese în înțelegerea comunității noastre de știința de care suntem mândri este prezentată astăzi.”
Conferința PPMD Connect este o întâlnire care reunește familiile, îngrijitorii, medicii, cercetătorii, partenerii din industrie și cei care locuiesc cu DMD pentru a discuta studiile și oportunitățile recente în cercetarea DMD, precum și prioritățile de îngrijire a sănătății care afectează comunitatea DMD.
Despre PF-06939926
DMD este cauzată de absența distrofinei, o proteină care ajută la menținerea intactă a celulelor musculare. În absența distrofinei, celulele musculare se deteriorează. PF-06939926 este o investigație investigativă, recombinantă adeno-virus serotip 9 (AAV9), capsidă care poartă o versiune scurtată a genei distrofinei umane (mini-distrofină) sub controlul unui promotor specific pentru mușchii umani. Capsidul AAV9 a fost ales ca mecanism de administrare datorită potențialului său de a ținti țesutul muscular. Pfizer a inițiat studiul de doză ascendentă multicentrică, deschisă, ne-randomizată, cu faza 1b, a unei singure perfuzii intravenoase de PF-06939926 în 2018. Scopul studiului este de a evalua siguranța și tolerabilitatea acestei terapii genice de investigare. Alte obiective ale studiului clinic includ măsurarea expresiei și distribuției distrofinei, precum și evaluări ale puterii, calității și funcției musculare.
Despre distrofia musculară Duchenne
Distrofia musculară Duchenne (DMD) este o boală genetică gravă caracterizată prin degenerare și slăbiciune musculară progresivă. Simptomele se manifestă de obicei în copilăria timpurie între vârsta de 3 și 5 ani. Boala afectează în primul rând băieții. Slăbiciunea musculară poate începe încă de la vârsta de 3 ani, afectând mai întâi mușchii șoldurilor, zonei pelvine, coapselor și umerilor, iar mai târziu mușchii scheletici (voluntari) din brațe, picioare și trunchi. Până la adolescență, de obicei, pacienții își pierd capacitatea de a merge și inima și mușchii respiratori sunt, de asemenea, afectați, ducând în cele din urmă la moarte prematură. DMD este cea mai frecventă formă de distrofie musculară la nivel mondial, cu incidență de 1 la fiecare 3500 până la 5000 de nașteri vii.