Fabricarea de pelicule de dizolvare orală se face prin diferite metode, cum ar fi turnarea cu solvent, extrudarea la topitură la cald, turnarea semisolidă, extrudarea cu dispersie solidă și laminarea. Autorii discută aceste metode și diverșii parametri în care sunt evaluate filmele de dizolvare.
02 ianuarie 2011
De editori de tehnologie farmaceutică
Tehnologie farmaceutică
Volumul 35, numărul 1
Filmele subțiri orale sau peliculele cu dizolvare orală (ODF) asigură eliberarea rapidă a unui ingredient farmaceutic activ (API) atunci când sunt plasate pe limbă. ODFs oferă o alternativă la tabletele care se dezintegrează oral. Aceste forme de dozare sunt plasate pe limba pacientului sau pe orice țesut mucosal oral. Când este umed de salivă, filmul se hidratează rapid și aderă pe locul de aplicare. Se dezintegrează rapid și se dizolvă pentru a elibera medicamentul pentru absorbția mucoasei sau, cu modificări, permite absorbția gastrointestinală orală cu proprietăți de dizolvare rapidă. Aceste filme au fost inițial lansate sub formă de produse de răcire a gurii care conțin ingrediente precum mentol și timol. Aceste filme sunt disponibile sub formă de produse de răcire a respirației de la amp&Johnson; Johnson (New Brunswick, NJ) și Wrigley (Chicago) în Statele Unite și Europa și Boots (Nottingham) în Regatul Unit. Zengen (Woodland Hills, CA) produce o bandă de relief cloraseptic în SUA pentru a furniza benzocaină, un anestezic local pentru tratarea durerilor de gât.
Aceste ODF-uri conțin polimeri de film, cum ar fi hidroxipropilmetil celuloză (HPMC), hidroxipropil celuloză (HPC), pullulan, carboximetil celuloză (CMC), pectină, amidon, acetat de polivinil (PVA) și alginat de sodiu. Ingrediente suplimentare care sunt încorporate includ plastifianți, îndulcitori și aromatizanți, agenți de colorare, agenți de stimulare a salivei și agenți de îngroșare. Utilizări adecvate pentru filmele cu dizolvare rapidă sunt livrarea transdermică de înlocuire a nicotinei și ca medicamente antiulcer și antihistaminice. Medicamentele antipsihotice și cu tulburări de somn sunt, de asemenea, potențiali candidați pentru produse cu prescripție medicală (1-4). Avantajele ODF-urilor includ portabilitatea îmbunătățită, ușurința de administrare, dozarea exactă, eficiența costurilor și conformitatea îmbunătățită a pacientului.
Fabricarea ODF
La fabricarea ODF-urilor se poate folosi unul sau o combinație a următorului proces: turnare cu solvent, turnare semisolidă, extrudare la topitură fierbinte (HME), extrudare cu dispersie solidă și laminare (1, 4). Cele mai utilizate metode de fabricare a filmului sunt turnarea cu solvent și HME.
Metoda de turnare prin solvent. ODF este de preferat formulat folosind metoda de turnare cu solvent, prin care ingredientele solubile în apă sunt dizolvate pentru a forma o soluție clară și vâscoasă. API și alți agenți sunt dizolvați în cantități mai mici în soluție și combinate cu medicamentul în vrac. Acest amestec este adăugat la soluția apoasă, vâscoasă. Aerul prins este îndepărtat prin vid. Dezaerarea este necesară pentru a obține proprietatea și grosimea uniformă a filmului. Soluția rezultată este turnată sub formă de film, lăsată să se usuce și tăiată în bucăți la dimensiunea dorită. Proprietățile API joacă un rol esențial în selecția unui solvent adecvat. Proprietățile fizico-chimice ale API ar trebui luate în considerare. Aceste proprietăți includ compatibilitatea API cu alți excipienți care formează film, compatibilitatea cu solvenții, natura polimorfă a API-ului selectat și sensibilitatea la temperatură. Fabricarea și ambalarea ODF-urilor necesită o precauție specială pentru a controla efectul umidității. Figura 1 indică factorii critici implicați în fabricarea ODF folosind metoda de turnare a solventului. Stabilitatea filmului și proprietățile sale mecanice sunt afectate în mod semnificativ de prezența umidității. Un alt factor care necesită un control strict este temperatura. Pentru menținerea vâscozității soluției și sensibilitatea la temperatură a API (4) sunt necesare condiții de temperatură controlate.
Pentru turnarea soluției pe o bază inertă sunt necesare tipuri de echipamente specifice, cum ar fi role. Distanța dintre role și substrat determină grosimea necesară a filmului. Etapa finală, uscarea filmului, îndepărtează solventul și ajută la obținerea produsului finit. De obicei, plăcile de sticlă, plastic sau teflon sunt utilizate ca bază inertă pentru turnarea filmului. Atunci când tehnologia de fabricație este transferată de la scara de laborator la scara de producție, pot fi întâlnite mai multe probleme. Aceste probleme pot include turnarea filmului, obținerea grosimii uniforme a filmului și uscarea corectă a probei. Selectarea tipului adecvat de uscător este necesară în ultima etapă de uscare.
Odată ce filmele sunt uscate, se face tăierea, decuparea și ambalarea. Dimensiunile și formele potrivite ale filmelor pot fi tăiate. Dimensiunile disponibile în mod obișnuit sunt 3 x 2 cm2 și 2 x 2 cm2. Selectarea containerului de ambalare este un parametru la fel de important pentru ODF. Recipientul de ambalare trebuie să ofere o rezistență mecanică suficientă pentru a proteja filmul în timpul transportului și de factori externi, precum temperatura și umiditatea. În funcție de caracteristicile filmului, pot fi selectate containerele cu o singură unitate și distribuitoarele cu mai multe unități. Filmele ambalate sunt inspectate înainte de a fi ambalate într-un recipient secundar de ambalare (4).
Extruzie la topitură la cald. HME este utilizat în mod obișnuit pentru prepararea granulelor, tabletelor cu eliberare susținută și sistemelor de administrare a medicamentelor transdermice și transmucozale (5). Procesul HME a câștigat recent popularitate în industria farmaceutică. Pe baza cunoștințelor din industria plasticelor, formulatorii pot extrage combinații de medicamente, polimeri și plastifianți în diferite forme finale pentru a atinge profilurile dorite de eliberare a medicamentelor (5). Prelucrarea filmelor prin această tehnică implică modelarea unui polimer într-o peliculă prin procesul de încălzire, mai degrabă prin metoda tradițională de turnare cu solvent (4).
Avantajele HME pentru formarea filmului includ următoarele:
· Nu este nevoie să folosiți solvent sau apă
· Mai puține etape de procesare
· Proprietățile de compresibilitate ale API-ului pot să nu fie importante
· Mecanism bun de dispersie pentru medicamente slab solubile
· Dispersie mai uniformă a particulelor fine din cauza amestecării intense și a agitației
· Mai puțină energie în comparație cu metodele de forfecare mare
· Deșeuri minime de produs
· Posibilitatea extinderii
· Control bun al parametrilor de funcționare.
În procesul HME, API și alți excipienți sunt amestecați în stare uscată, procesul de încălzire este început, iar masa topită este extrudată din extruderul topit la cald. Avantajul acestui procedeu este eliminarea completă a solventului. Filmele sunt lăsate să se răcească și sunt tăiate la dimensiunea dorită. Temperatura ridicată folosită în proces o face potrivită pentru medicamente termostabile. Nu pot fi utilizate în acest proces medicamente sensibile la temperatură.
Tabelul I compară turnarea cu solvent și HME pentru fabricarea ODF. Solvarea turnată este un proces hidru adecvat pentru medicamente termolabile și termostabile în comparație cu HME, care este anhidru și necesită medicamente termostabile. Repka și colab. a studiat influența maleatului de clorfeniramină (CPM) asupra filmelor topice HPC de HME (5). S-a raportat că CPM funcționează ca un plastifiant eficient, crescând astfel procentul de alungire și scăzând rezistența la tracțiune în mod dependent de concentrare. De asemenea, CPM acționează ca un ajutor de prelucrare în extrudarea filmelor cu topitură fierbinte, permițând prelucrarea filmului la temperaturi mai scăzute (6).
A fost efectuată o evaluare a HME și a proprietăților bioadezive in vivo ale filmelor HPC care conțin șapte aditivi polimerici pe epiderma subiecților umani (7). Filmele HPC care conțin aditivi cu și fără plastifianți au fost preparate de HME. Încorporarea unui carbomer (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) și policarbofil în filmele HPC a crescut semnificativ bioadezia. Multe studii au fost efectuate utilizând HME pentru prepararea dispersiilor solide. S-a raportat că extruzia topită a componentelor miscibile a dus la formarea de soluții solide amorfe, în timp ce extruzarea unei componente nemiscibile a dus la medicamentul amorf dispersat într-un excipient cristalin (8). Procesul a fost util în prepararea dispersiilor solide într-o singură etapă. Un extruder este format din două părți distincte. Prima parte constă într-un sistem transportor care transportă materialul și oferă un grad de amestecare distributivă. O a doua parte, un sistem de vopsire, formează materialele în forma necesară. Amestecul purtător de medicamente este umplut în buncăr și este transportat, amestecat și topit de către extruder. Matrița modelează topitura sub forma dorită, cum ar fi granule, pelete, pelicule sau pulbere, care pot fi prelucrate în continuare în tablete sau capsule convenționale. Oxigenul și umiditatea ar trebui eliminate complet pentru substanțele sensibile la oxidare și hidroliză (9).
Turnare semisolidă. În metoda turnării cu semisolid, se prepară o soluție de polimer solubil în apă, care formează film. Soluția rezultată este adăugată la o soluție de polimer insolubil acid (de exemplu, acetat de celuloză ftalat și acetat de celuloză butirat), care este pregătită anterior în amoniu sau hidroxid de sodiu. Se adaugă cantitatea corespunzătoare de plastifiant pentru a obține o masă de gel. Masa de gel preparată este turnată în filme sau panglici folosind o sursă de căldură controlată. Grosimea peliculei este controlată între 0,015-0,05 in. (9).
Extrudare cu dispersie solidă. Termenul de dispersie solidă se referă la dispersia unuia sau mai multor API într-un purtător inert în stare solidă în prezența polimerilor hidrofili amorfi folosind metode precum HME. În extrudarea cu dispersie solidă, componentele imiscibile sunt extrudate cu medicament și sunt preparate dispersii solide. Dispersiile solide sunt modelate în filme cu ajutorul matrițelor. Medicamentul este dizolvat într-un solvent lichid adecvat. Această soluție este încorporată în topirea poliolilor cum ar fi polietilenglicol, obținute sub 70 ° C, fără a îndepărta solventul lichid. Solventul selectat sau medicamentul dizolvat poate să nu fie miscibil cu topirea polietilenglicolului. Forma polimorfă a medicamentului precipitat în dispersia solidă poate fi afectată de solventul lichid utilizat (9, 10).
Metoda de rulare. În metoda de laminare, o soluție sau o suspensie care conține medicamentul este rulată pe un purtător. Solventul este în principal apă și un amestec de apă și alcool. Folia se usucă pe role și se taie în dimensiunile și formele dorite. Filmul este realizat prin prepararea unui premix și adăugarea API-ului, iar filmul este ulterior format (11). La rezervorul de alimentare a lotului principal se adaugă premixul sau lotul principal care conține polimerul format, solventul polar și alți excipienți, cu excepția API-ului. O cantitate predeterminată din lotul principal este controlată și alimentată printr-o pompă de dozare și supapa de control către mixere. Cantitatea necesară de medicament este adăugată la mixerul dorit printr-o deschidere. După ce amestecați API-ul cu lotul principal pentru a furniza o matrice uniformă, matricea este introdusă în tigaie folosind pompe de măsurare. Grosimea peliculei este controlată cu ajutorul unei role de dozare. Filmul este format în sfârșit pe substrat și transportat prin intermediul rolei de sprijin. Pelicula umedă este uscată folosind uscare controlată pe fund, de preferință în absența curenților de aer externi sau căldură pe suprafața filmului.
Evaluarea ODF
ODF este evaluat prin diverși parametri, cum ar fi grosimea, proprietățile mecanice ale filmului, rezistența la pliere, conținutul testului / medicamentului, precum și prin studii privind dezintegrarea in vitro, dizolvarea in vitro, morfologia suprafeței și gustul (12, 13 ).
Grosime. Grosimea benzii poate fi măsurată cu ajutorul unui micrometru în diferite locații. Această măsurare este esențială pentru a stabili uniformitatea în grosimea peliculei, deoarece această grosime este direct legată de precizia dozei din bandă.
Proprietățile mecanice ale filmului. Proprietățile mehnice sunt rezistența la tracțiune, alungirea procentuală și modulul elastic.
Rezistență la tracțiune. Rezistența la tracțiune este tensiunea maximă aplicată unui punct în care eșantionul de bandă se rupe. Se calculează prin sarcina aplicată la ruptură împărțită pe aria secțiunii transversale a benzii, așa cum este dată în ecuația de mai jos:
Alungirea procentuală. Când se aplică stres, un eșantion de film se întinde, iar acest stres este denumit tulpină. Tulpina este practic deformarea filmului împărțită la dimensiunea inițială a eșantionului. Pe măsură ce conținutul de plastifiant crește, se observă alungirea filmului.
Rezistență la rupere. Rezistența la rupere a unei pelicule de plastic este o funcție complexă a rezistenței sale finale la rupere. Se folosește o rată de încărcare foarte mică de 51 mm / min. Este conceput pentru a măsura forța de a iniția ruperea. Stresul sau forța maximă (de obicei, găsită în apropierea debutului rupturii) necesară pentru ruperea specimenului este înregistrată ca rezistență la rupere în newton.
Modulul sau modulul elastic' Modulul sau modulul elastic' este măsura rigidității filmului. Este reprezentat ca raportul dintre efortul aplicat împărțit la tulpina din regiunea deformării elastice:
Benzile dure și fragile demonstrează o rezistență ridicată la tracțiune și modulul Young&# 39, cu o alungire procentuală mai mică.
Rezistență pliabilă. Rezistența la pliere este determinată prin îndoirea repetată a filmului în același loc până la ruperea filmului. Numărul de ori când filmul este pliat fără rupere este calculat ca valoare de rezistență pliabilă.
Conținutul testului / drogurilor. Conținutul testului / medicamentului este determinat de orice metodă de analiză standard descrisă pentru API-ul particular în oricare dintre farmacopeea standard.
Dezintegrarea in vitro. Timpul de dezintegrare oferă o indicație despre caracteristicile de dezintegrare și caracteristicile de dizolvare ale filmului. Pentru acest studiu, filmul, conform dimensiunilor necesare pentru administrarea dozei, a fost plasat pe o plasă de sârmă din oțel inoxidabil care conține 10 ml de apă distilată. Timpul necesar pentru ruperea filmului a fost notat ca timp de dezintegrare in-vitro.
Dizolvarea in vitro. Studiile de dizolvare in-vitro pot fi efectuate utilizând modificările aduse la coșul sau aparatul de palet descris în oricare dintre farmacopee, deoarece un aparat convențional de paletă poate duce la plutirea filmului. Mediul de dizolvare va fi selectat conform condițiilor de chiuvetă și cea mai mare doză de API.
Morfologia de suprafață. Un studiu al morfologiei suprafeței ODF este efectuat folosind metoda microscopiei electronice de scanare a mediului. Uniformitatea filmului și absența porilor și striațiilor indică calitatea bună a ODF.
Evaluarea gustului Un studiu de evaluare a gustului poate fi realizat folosind un grup de voluntari umani. ODF trebuie să posede dulceața și aroma dorite acceptabile pentru pacient. În acest scop se utilizează metode in vitro care utilizează senzori gustativi, un aparat special conceput și eliberarea de medicamente prin metode farmacopeice modificate. Experimentele care folosesc măsurători în limba electronică au fost, de asemenea, raportate pentru a distinge nivelurile de dulceață în formularea de mascare a gustului.
Cerință clinică și de reglementare
Pentru a indica bioechivalența unui produs cu cea a medicamentului oral existent, este necesară o nouă aplicare a medicamentului prescurtat. Studiile de dizolvare in-vitro și echivalența terapeutică sunt luate în considerare. Se poate evalua bioechivalența comparativă între un comprimat care se dezintegrează oral și un ODF. Dacă ODF prezintă un profil farmacocinetic țintă diferit în comparație cu produsul comercializat existent, ODF este considerat o nouă formă de dozare. Pentru o nouă formă de dozare, este necesar un nou studiu clinic. Un nou studiu clinic oferă avantajul a trei ani de exclusivitate de comercializare a produsului. Nu sunt necesare studii preclinice de toxicitate dacă molecula este aceeași cu cea a produsului aprobat. Caracteristicile de siguranță, tolerabilitate și eficacitate trebuie să fie demonstrate în astfel de studii. Testarea iritării mucoasei orale se realizează atât la modelele animale, cât și la oameni. Husa cu hamster-cheek este cel mai potrivit model pentru a prezice criteriile de iritare înainte de testarea la om (12).
Concluzie
ODF-urile sunt o posibilă formă de dozare alternativă la tabletele care se dezintegrează oral. Aceste filme oferă beneficiile plăcerii bucale plăcute și dezintegrarea rapidă a gurii. Turnarea solvenților, extrudarea la topitură la cald, turnarea cu semisolid, extrudarea cu dispersie solidă și laminarea sunt metode de fabricație importante pentru producerea acestor folii.
Renuka Mishra * este profesor asistent, iar Avani Amin este profesor la Departamentul de farmaceutică și tehnologie farmaceutică, Institutul de farmacie, Universitatea Nirma, Ahmedabad, Gujarat, India, Autostrada Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Cui ar trebui adresată toată corespondența.
Referințe
1. S. Borsadia, D. O' Halloran și JL Osborne, Drug Del. Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh și W.Pfister, GG; Sisteme de livrare intraorală: o privire de ansamblu, starea actuală și tendințele viitoare, cotă GG; în livrarea medicamentelor la cavitatea orală: Molecule to Market, T. Ghosh și W. Pfister, Eds. (Taylor GG; Francis, Florida, CRC Press, 2005), p. 1–34.
3. PV Arnum, GG; Externalizarea producției de doze solide, GG; Pharm. Technol. 30 (6), 44–52 (2006).
4. R. Mishra și A. Amin, Pharm. Technol. Euro. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka și colab.," Extrusion la topire la cald," în Enciclopedia tehnologiei farmaceutice, J. Swarbrick și J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, Vol. 2, ediția a II-a, 2002), p. 1488-1504.
6. MA Repka și JW McGinity, Pharm. Dev. Technol. 6 (3), 297-304 (2001).
7. M. Repka și JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya și colab., Int. J. Chem. Tech. Cercetarea 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole și colab., GG, farmaceutice și alte forme de dozare, GG; Brevetul SUA 5648093, iulie 1997.
11. RK Yang și colab.," Pelicula subțire cu sisteme uniforme de heterogeneitate și eliberare de droguri care nu sunt autoagregate realizate din acestea, GG; Cererea de brevet SUA 20080226695.
12. R. Mishra și A. Amin, Pharm. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Release Control 139 (2), 94–107 (2009).